圖片來源：https://www.ascpt.org/Meetings/Annual-Meeting

FS-1502由復星醫藥控股子公司上海復星醫藥產業發展有限公司（“復星醫藥產業”）開發，屬于新一代定點偶聯裂解型抗體偶聯藥物，在單抗輕鏈末端定點偶聯連接子和細胞毒素，擬用于治療HER2陽性的晚期乳腺癌及晚期惡性腫瘤，目前進展順利，多個瘤種在2/3期階段推進。

ADC藥物的群體藥動學模型開發的獨特之處在于通常包含兩種分析物（結合抗體、毒素分子），兩種分析物的藥動學數據可以整合一體化建模。復星醫藥基于FS-1502正在開展的I期臨床試驗數據對結合抗體FS-1502和游離毒素MMAF進行了一體化的兩種分析物的群體藥動學建模分析，系統評估了結合抗體FS-1502和游離毒素MMAF的藥動學特征以及影響模型的協變量因素。

FS-CY1502-Ph1-01研究是一項在HER2表達晚期惡性實體瘤患者中的劑量探索研究，及在HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的劑量擴展的I期臨床研究，劑量范圍是0.1 mg/kg到3.0 mg/kg每三周或者四周給藥一次?；谠撗芯?4例患者的結合抗體FS-1502和游離毒素MMAF的血清PK數據，采用非線性混合效應模型（NONMEM^®）以及含個體間變異-殘差變異交互作用的一階條件估算方法（FOCEI）建立群體藥動學模型。該分析采用了連續兩步法，第一步先對FS-1502的PK數據進行基礎模型建立和協變量篩選，第二步納入MMAF濃度數據建立并優化MMAF的基礎模型和協變量模型。為了探索影響藥物暴露的因素，對年齡、體重、白蛋白、血紅蛋白、肝酶、肌酐清除率、腫瘤負荷、HER2評分、ECOG狀態、腫瘤轉移狀態、抗藥抗體等協變量進行了評估。

FS-1502的藥代動力學特征在1 mg/kg以上趨近線性，穩態下的終末半衰期約為4-5天，與已上市同類ADC產品近似。游離的MMAF血清峰濃度很低，小于1 ng/ml，每三周給藥一次的結合抗體和游離MMAF蓄積均很少。FS-1502最終采用二房室，線性和時間依賴性非線性消除模型，納入的協變量為體重和白蛋白，其中體重對線性清除率CL有顯著影響，白蛋白對中央室分布容積V1有顯著影響。游離MMAF最終采用一房室，線性消除模型，其生成速率假設受FS-1502的蛋白降解和解離速率的控制，并受每次給藥后隨時間呈指數下降的藥物抗體比率(DAR)項的調節，納入的協變量為白蛋白，對DAR下降指數RATE有顯著影響。FS-1502藥動學個體間變異較小。

群體藥動學模型首次系統機制的表征了FS-1502單次和多次給藥后FS-1502和游離MMAF在人體的藥代動力學特征，建模結果支持FS-1502依據體重的給藥方式?；诒敬稳后w藥動學建模結果的暴露-效應關系（ER）分析為FS-1502關鍵臨床試驗劑量選擇提供關鍵依據。

結合抗體FS-1502（ADC）和游離毒素MMAF一體化群體藥動學建模示意圖

協變量對FS-1502按照體重給藥后ADC穩態PK參數的影響

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